الثلاثيميا ونقل الدم

]

د. تهاني علي
Tahani ALI
كلية الطب – جامعة دمشق

الملخص Abstract
الثلاسيمية Thalassemia هي نقص في اصطناع سلسلة غلوبين من منشأ وراثي، ونميز وفقاً لذلك: الثلاسيمية ألفا والثلاسيمية بيتا.

الثلاسيمية بيتا إما أن تكون متماثلة الزيجوت (b/b) أو متغايرة الزيجوت (b/A) إذا أُصيبت مورثة واحدة. و إن كانت الإصابة كاملة فهي b0، أما إذا كانت جزئية فهي b+. في الثلاسيمية بيتا متغايرة الزيجوت لا يوجد سريرياً فقر دم أما مخبرياً فيتميز بكريات صغيرة الحجم مع ارتفاع بسيط في نسبة خضاب الدم HbA2 >3.5 % بينما في الثلاسيمية b متماثلة الزيجوت فيوجد فقر دم شديد مع تشوهات عظمية وضخامة كبد وطحال، ويؤكد التشخيص مخبرياً بتقدير كمية خضاب الدم الجنيني HbF التي تترواح بين 50-95% مع غياب الخضاب A إن كانت b0، وبقائه بنسبة قليلة إن كانتb+، ونهتم بها لأنها شائعة في حوض البحر المتوسط ومعدل حياة المرضى لا يتجاوز 10 سنوات بدون علاج دقيق ومراقب. حيث أمكن بتطبيق نقل الدم المبرمج والمنتظم باستخدام كريات حمر مفلترة ومنمطة للنظم الدموية Rh, K, Fy, Jk, Ss بمقدار كافي وبفواصل منتظمة (15-20 مل/كغ /3-4 أسابيع) بحيث يحافظ على الخضاب > 10 غ /دل مع طارحات الحديد تحت الجلد (40 مغ/كغ /اليوم) بواسطة محقنة آلية وذلك بغية المحافظة على فريتين المصل أقل من 1000 نغ/مل (ml/ng). هذا العلاج سمح بإطالة عمر المرضى إلى 30-40 سنة بعد أن كان لا يتجاوز 20 سنة، كما أنه ممكن أن يكون لاستئصال الطحال فائدة في حال وصل المريض إلى فرط نشاط طحال، شريطة التأكد من عدم وجود سبب مناعي لزيادة الاستهلاك السنوي من الكريات الحمر. أما العلاج الشافي والحديث فهو زرع النقي.

[color=blue]المقدمة Introduction
الثلاسيمية Thalassemia: هي نقص في اصطناع سلسلة من سلاسل الغلوبين، من منشأ وراثي. وحسب السلسلة المصابة نميزa وb ثلاسيمية:
- على الزوج الصبغي 16 توجد 4 مورثات ترمز كل منها لـ 25% من سلاسل الغلوبين a .
- على الزوج الصبغي 11 يوجد مورثتان ترمز كل منها لـ 50% من سلاسل الغلوبين b.
ومورثتان للسلاسل g من الغلوبين (HbF = a2 g2 ).
ومورثتان للسلاسل ? من الغلوبين (Hb A2 = a2 d2).
الانتقال الوراثي جسدي صاغر
أكثر أشكال الثلاسيمية شيوعاً هي:
- ثلاسيمية b
- ثلاسيمية a
* الثلاسيمية بيتا شائعة في حوض المتوسط يكون الشخص متغاير الزيجوت heterozygote إذا أصيبت مورثة واحدة يكون متماثل االزيجوت homozygote إذا أصيبت كلا المورثتين.
إذا كانت المورثة مصابة بكاملها يسمى ثلاسيمية Beta0.
أما إذا كانت المورثة غير مصابة بشكل كامل فيسمى ثلاسيمية +Beta.
* في الثلاسيمية ألفا لا نحتاج إلى نقل الدم المنتظم إلا ما ندر (وجود خضاب الدم H نتيجة إصابة 3 مورثات).
* في الثلاسيمية بيتا متغايرة الزيجوت b-Thalassemia heterozygote لا يوجد فقر دم سريرياً، أما مخبرياً فهنالك نقص بسيط في مستوى خضاب الدم أو يكون طبيعياً: 10-13 g/dl، الشبكيات طبيعية، اللطاخة المحيطية قد تبدي اختلاف أشكال وأحجام الكريات الحمر، العلاماتان المخبريتان المميزتان لها: صغر حجم الكرية الحمراء (متوسط الحجم < 75 fl) مع ارتفاع خضاب الدم A2 (>3.5%) لا يُحتاج إلى نقل دم عادة.

الثلاسيمية بيتا متماثلة الزيجوت
b- Thalassemia homozygote
* الفيزيولوجية المرضية:
1- فقر الدم: تترسب سلاسل الغلوبين الزائدة بشكل اندخالات inclusion bodies في مصورات الحمر، وهي سامة للأغشية البلازمية والنووية. الأذية في هذه الأغشية مسؤولة عن تحطم مصورات الحمر داخل النقي أما الكريات الحمر الجائلة والفقيرة بخضاب الدم (ناقصة الصباغ) ،والمشوهة (اختلاف أشكال) فلها عمر نصف قصير مما يؤدي إلى الانحلال الزائد.
إذاً اصطناع الحمر غير الفعال + الانحلال الزائد هما سبب فقر الدم مع سيطرة عسر تصنع الحمر.
2- التشوهات العظمية وفرط تصنع سلالة مصورات الحمر:
إن فقر الدم الشديد في الثلاسيمية بيتا متماثلة الزيجوت يؤدي إلى زيادة إفراز الإريثروبويتين Erythropoietin الذي يسهل تمايز وتضاعف الخلايا الأرومة المولدة للدم نحو مصورات الحمر، فينجم عن هذا التحريض الهرموني زيادة كبيرة جداً في قطاع مصورات الحمر النقوية، حيث نجد في لطاخة النقي أن أكثر من 90% من الخلايا تعود لمصورات الحمر.
هذا التمدد هو سبب التشوهات في العظام المصنعة للدم: الجمجمة، الوجنة، الفك، نهايات العظام الطويلة.
3- ضخامة الكبد والطحال، فرط نشاط الطحال:
الآلية متعددة:
- الانحلال الزائد وزيادة تصنع نظام الوحيدات البالعة (المسمى سابقاً الجهاز الشبكي البطاني).
- عسر تصنع الحمر.
- دوران غير طبيعي للخلايا الثلاسيمية التي تُخنق الكبد والطحال.
- فرط نشاط الطحال: يعرف بحالة دموية تتميز بضخامة طحال مترافقة مع فقر دم و/ أو نقص بيض و/ أو نقص صفيحات وباختفاء علامات نقص الخلوية المحيطية بعد استئصال الطحال.
عند مرضى الثلاسيمية، نقص البيض ونقص الصفيحات لم يعد يلاحظ اليوم إلا عند المرضى الذين لا ينقل لهم دم بشكل كاف، لأنهما تظاهر لفرط نشاط طحال الذي أصبح نادراً عند المرضى المعالجين بشكل صحيح.
4- زيادة الحديد:
إن زيادة الحديد ثابتة في الثلاسيمية بيتا متماثلة الزيجوت. المسؤول عنها آليتين هما:
- الامتصاص الزائد للحديد عبر الطريق الهضمي وهو صفة مميزة لمرضى الثلاسيمية بيتا متماثلة الزيجوت.
- نقل الدم وهو أساس العلاج المتفق عليه للثلاسيمية الكبرى إذ أن نقل لتر من الكريات الحمر المركزة يحمل 750 ملغ من الحديد والذي سيتوزع في العضوية ويؤذي بعض النسج: قلب، كبد وغدد صم بشكل أساسي.
المظاهر السريرية للثلاسيمية b الكبرى أو فقر دم كولي:
- تظهر منذ الطفولة بين 1- 5 سنوات.
- شحوب مترافق غالباً مع يرقان الأغشية المخاطية عائد للانحلال المزمن.
- وهن مرتبط بدرجة فقر الدم.
- ضخامة كبد وطحال تزداد تدريجياً وقد تصل إلى حجم كبير يشوه البطن.
- فرط تصنع العظام المسطحة للوجه معطياً الطفل مظهراً منغولياً.
- إن الانعكاسات النفسية لهذه التبدلات الشكلية كبيرة عند المراهقين والبالغين، لكن العلاج بنقل دم الذي يحافظ على خضاب الدم بحدود 12غ/دل يمنع ظهور هذه العلامات.

العلامات الدموية للثلاسيمية بيتا الكبرى:
فقر دم حيث يكون خضاب الدم أقل من 7 غ/دل غالباً، كريات حمر صغيرة ناقصة الصباغ (متوسط حجم الكرية بين 60 - 80 fl، ومتوسط محتوى الكريات من خضاب الدم أقل من 26 pg)، الشبكيات قريبة من 100000/ملم3، فحص اللطاخة المحيطية يبدي نقص صباغ، اختلاف أشكال، اختلاف أحجام، ومصورات حمر erythroblastosis مرتفعة جداً تصل حتى 100000/ملم3. أحيانا، رحلان خضاب الدم يؤكد تشخيص الثلاسيمية بيتا: نسبة الخضاب الجنيني HbF زائدة دائماً مع بقاء (+b Thalassemia) أو غياب (0b Thalassemia) الخضاب A، أما نسبة الخضاب A2 فهي طبيعية أو مرتفعة أحياناً.
التشخيص الحيوي للثلاسيمية بيتا
- التشخيص الظاهري Phenotypic
* الثلاسيمية بيتا الصغرى أو خلة الثلاسيمية b-Thalassemia minor.
لا يوجد فقر دم لكن الكريات الحمر صغيرة الحجم، ناقصة الصباغ مع زيادة عددها 5.5-6 مليون /ملم3 وهي علامات موجهة للثلاسيمية بيتا صغرى، لكن يجب أن نصلح عوز الحديد، إن وجد، وفي غياب عوز الحديد نكمل تأكيد التشخيص بتقدير كمية خضاب الدم A2،HbF حيث يكون HbA2 >3.5% وقد يصل إلى 5-7%.
كما يمكن طلب البحث عن خضاب الدم غير الطبيعي (بعض تنوعات الخضاب تكون ثلاسيمية مثل خضاب الدم HbE).

* الثلاسيمية بيتا المتوسطة b-Thalassemia intermedia.
يوجد فقر دم: خضاب الدم بين 7-11 غ/دل مع صغر الكريات، تقدير كمية HbF والبحث عن خضاب دم غير طبيعي يسمح بالاشتباه بالتشخيص.

* الثلاسيمية بيتا الكبرى b-thlassemie major.
- فقر دم شديد: خضاب الدم بين 3-4 غ/دل، تعداد الحمر 1-2 مليون/ملم3 وفقر الدم ناقص الصباغ صغير الكريات مع ارتفاع هام في عدد الشبكيات، تبدي اللطاخة المحيطية اختلاف أشكال وأحجام الكريات الحمر مع وجود خلايا هدفية وكريات حمر ذات حبيبات اسسة كما تبدي وجود مصورات الحمر.
- ارتفاع حديد وفريتين المصل والبيليروبين غير المرتبط.
- يبدي رحلان خضاب الدم سيطرة خضاب الدم الجنيني HbF (50-95%)، لا يوجد خضاب HbA إذا كان (b0/b0) ويوجد HbA إذا كان (b0/b+).
اختبار Klihauer-Betke (البحث عن الخضاب الجنيني HbF) يبدي توزعاً غير متجانس لـ HbF بين الكريات الحمر.

2- تنميط المورثات Genotypic
بعد الاشتباه الظاهري بالثلاسيمية يمكن لطرق من الـPCR, dot-blot sequencing أن تحدد بدقة الطفرة أو الطفرات المسوؤلة وهي مكلفة جداً لذا يقتصر استخدامها على:
- البحث عن الثلاسيمية عند طفل صغير السن.
- البحث عن الثلاسيمية بعد نقل الدم.
- تأكيد شك بالثلاسيمية عند البالغ عندما تكون نتائج رحلان خضاب الدم سلبية.
- البحث عن طفرات معروفة عندما يكون التحقيق العائلي إيجابياً والتشخيص قبل الولادة عند الأزواج ذوي الخطورة.

التشخيص التفريقي للثلاسيمية بيتا
هناك حالات أخرى من صغر الكريات الحمر مع أو بدون ارتفاع خضاب الدم الجنيني HbF:
- عوز الحديد.
- وجود خضاب الدم HbE.
- خضاب الدم Lepore.
- الاستمرارية الوراثية لخضاب الدم الجنيني HbF.
- بعض حالات فقر الدم الالتهابية أو بمصورات الحديد.

علاج الثلاسيمية الكبرى
يتضمن العلاج الحالي للثلاسيمية الكبرى طريقتين:
1- العلاج المتعارف عليه وزرع نقي العظم.
2- العلاج المتعارف عليه للثلاسيمية الكبرى. يعتمد على ثلاث نقاط أساسية:
- نقل الدم.
- طرح الحديد.
- استئصال الطحال.

نقل الدم
يجب أن تعالـج الأشـكال الكبـرى من
الثلاسيمية بنقل الدم منذ وضع التشخيص. بكريات حمر مركزة، موافقة مستضدياً للمريض (منمطة) بالنسبة للنظم التالية:Rh, Duffy, Kell, Kidd, Ss. مفلترة (مزالة الكريات البيض).
منمطة: للوقاية من التمنيع المغاير ضد مستضدات الكريات الحمر.
مفلترة: للوقاية من التمنيع المغاير ضد مستضدات البيض وخاصة Anti-HLA.
بكمية 15 ملغ/ كغ كل 3 أسابيع، أو 20 ملغ/كغ كل 4 أسابيع. بانتظام لكي يصبح الخضاب > 10 g/dl.

تقييم فعالية نقل الدم
- عيار خضاب الدم قبل وبعد كل نقل دم.
- قياس الاستهلاك السنوي من الدم: 150 – 200 مل/ كغ / سنة من الكريات الحمر المركزة.

نتائج نقل الدم
النشاط النفسي والمدرسي للأطفال المعالجين بنقل دم جيد مطابق للأطفال الأصحاء من العمر نفسه، إن البلوغ يكون طبيعياً لديهم، التشوهات الشكلية خفيفة جداً أو غير موجودة، ضخامة الكبد والطحال خفيفة جداً أو غائبة عند المرضى المنقول لهم دم بشكل جيد مما يسمح لهم بتجنب استئصال الطحال.
ذاً نقل الدم غيّر إنذار فقر دم كولي، والأطفال المعالجين جيداً لم يعودوا يموتون من هذا المرض، معدل الحياة حالياً من 20 – 30 سنة.